作者｜闫李丽 周卫军* 陈佩毅 游文婷（广东审评认证中心）
整理｜药研
[摘要]通过整理我省2021~2022 年已上市化学药品备案品种的申报情况，梳理典型案例和存在问题，为申报企业拟开展变更研究工作提供指导和帮助。方法：结合上市后备案品种的审查情况，从变更事项及变更内容、变更研究验证以及结果评估等方面，对变更研究中审查关注点和存在的问题进行分析讨论。结果与结论：从研究内容完整性、结果支持性等方面评价化学药品上市后变更研究工作完成情况。持有人为变更的主体责任人，加强变更管理、控制变更风险，建议持有人强化对药品法律法规的学习和掌握，形成新的研发思路，指导新化学药的开发，共同努力促进我省药品行业高质量发展。随着科学技术的不断发展，药品生产条件在持续改善，已上市产品也应当在动态变更中不断完善[1]。申报企业开展变更研究延续产品的生命，同时也是提升产品的质量一种途径。申报企业应发挥主体责任，以药品注册批件所附载明附件处方工艺、内控标准为基础，根据品种生产特点及药品相关变更技术指导原则要求，积极开展已上市品种变更研究工作。通过汇总我省2021~2022年已上市化药药品品种备案情况，从变更事项及变更内容、变更研究验证工作及结果评估等方面，对变更研究中存在问题进行总结分析，为申报企业在研发、生产阶段拟开展变更研究工作提供指导和帮助。
1 上市后化学药品品种备案情况和备案审查情况
从2021年4月我省开始受理已上市药品变更的备案。自2021.4~2021.12我省备案品种总量1499个，化学药品备案数1082个，占总备案数72 %；2022.1~2022.9备案总量1152个，化学药品备案品种830 个， 占备案总数72 % ， 其中2021.4-2021.12化药药品审查不通过或撤回品种占比23 %，2022.1~2022.9审查不通过占比5 %。
截至2022年9月全省化学药品备案品种按变更事项分类，各类变更审查数量：变更有效期(162个)、变更原料药供应商(137个)、变更生产场地(73个)、变更工艺(62个)、变更包材(94个)、变更批量(20个)、变更辅料(11个)、变更标准(15个)。已上市化学药品变更备案审查品种数量较多，审查中发现不通过或撤回品种，都存在研究验证工作不充分的问题，本文拟以案例方式介绍审查关注点和申报企业研究验证工作存在的问题。
2 案例分析变更事项及变更内容是开展变更研究的基础，变更风险分析、变更研究验证及结果分析都将围绕变更事项和变更内容展开[2]。由于生产技术发展，设备更新迭代，集采品种扩大批量等要求，申报企业都会实施变更研究，变更涉及生产场地、生产批量、处方工艺、制剂所用原料药供应商、内包材(供应商)等变更，下面结合案例分析不同变更技术分类的审查关注点和研究验证工作。
2.1 生产场地变更
生产场地变更通常会引发关联变更，申请人应结合品种的风险程度，开展相应研究验证工作，涉及生产工艺、设备对比分析、工艺研究/验证、质量对比、稳定性试验方面均是重点审查内容，下面结合案例进行分析。案例1：某葡萄糖(C6H12O6·H2O)终端灭菌注射液[规格：A %(2 mL、5 mL、10 mL)、B %(2 mL、5 mL、10 mL)]，包装材料为钠钙玻璃瓶，申请变更备案内容为“在同一生产地址内新建一条注射剂的生产线；变更灭菌生产工艺；变更灭菌装载方式”。根据申请人备案内容和申报资料可知，具体变更事项为：变更生产场地同时关联变更制剂批量、生产工艺。该品种为高风险的品种，审查应重点关注研究验证工作：①工艺验证：验证的规格、批次、批量、配液混合均匀性、灭菌前微生物水平、灭菌装载方式、灭菌温度、时间和冷点F0值；②灭菌工艺验证：灭菌柜的满载热分布、热穿透试验的产品规格、装载方式、温度探头放置及分布情况、灭菌程序和试验次数；满载热分布获得的高温点、低温点以及与设定温度的差异，保温阶段单个探头的温度波动的范围，热穿透的最小F0值；微生物挑战试验的生物指示剂的种类、装载方式、生物指示剂放置位置、灭菌程序、阴性阳性对照的设置，培养结果及试验次数；③质量对比：选择对照样品通常为变更前产品，也可考虑参比制剂、一致性上市产品；杂质是否有明显升高，是否有超鉴定限度的新杂质；其他关键理化性质对比；④稳定性对比：样品信息(批号、批量、包装形式)，稳定性试验条件，变更前后稳定性数据对比。存在问题及分析：该品种为葡萄糖注射剂品种，灭菌工艺条件由“105 ℃，30 min”变更为“115 ℃，40 min”，包装材料为钠钙玻璃瓶。该品种灭菌温度升高，灭菌工艺时间延长，需考虑药包材的耐受性，考察钠钙玻璃包材是否有提取物、浸出物及影响药液稳定性的成分浸出；同时考虑药液的酸碱性pH，若药液偏碱性，灭菌温度升高，进行包材和药液相容性研究时，钠钙玻璃瓶不适用于该生产条件，需考虑符合其他材质的玻璃包材进行研究。申请人仅对该葡萄糖注射液品种A %浓度3个装量规格注射剂样品进行连续3批的生产工艺验证，未对B %浓度进行工艺验证；灭菌工艺验证方面未进行B %浓度3个不同装量规格的满载热分布、热穿透试验及微生物挑战试验；质量对比、稳定性研究方面未对B %浓度进行变更前后质量对比研究、稳定性研究。由于生产场地变更一般都会涉及其他关联变更，该品种为终端灭菌注射液，申请人应重点进行研究验证工作：①若批量变更特别需要批量工艺验证予以支持，申请人需对不同浓度B %浓度3个装量规格进行工艺验证；②申请人对A %浓度3个不同装量规格热分布、热穿透进行研究，不同浓度(A %、B %)样品申请人可结合产品热力学性质进行风险评估和合理阐述，不同浓度可否选取代表性规格进行灭菌工艺研究；质量对比时应选取不同浓度的样品进行质量对比及稳定性考察。③若灭菌工艺发生调整，需酌情进行包材相容性研究，在灭菌工艺条件改变的研究阶段，参考ICH要求，选择合适的包材，完善相关研究验证工作，达到全面提升产品的质量。
2.2 变更生产工艺
由于技术革新，生产设备效能提升，大多数申报企业对已批准的工艺进行变更，进而提升产品的内在质量。下面结合案例对生产工艺变更审查要点和存在问题进行剖析。案例2：某需除菌过滤无菌分装的环丙沙星注射液[1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸]，包装材料为三层或五层共挤输液用袋(聚酯PET/聚乙烯PE/聚丙烯PP/乙烯甲基丙烯酸酯聚合物/聚α-稀烃共混物)，申请人变更备案内容为“生产批量由A万支/批变更为B万支/批并关联包装材料变更；除菌过滤开始至灌装结束的时间由不超过C小时变更为不超过D小时”。根据备案内容和生产工艺、设备对比分析，梳理出具体3个变更，批量变更、工艺参数变更、生产设备变更。该品种为高风险品种，审查重点关注研究验证工作：①工艺验证：结合变更后注射剂包装材料(聚丙烯PP/苯乙烯-乙烯-丁烯共聚物/苯乙炔-乙炔-丁烯共聚物)，包装材料主要为内层聚丙烯材料，外层苯乙烯-乙烯-丁烯共聚物，主要成分未发生变更，在生产工艺验证时，验证的批次、批量、配液混合均匀性、从除菌过滤开始至灌装结束的时间，除菌过滤前药液的稳定性，采用高效液相色谱法进一步确认药包材中高分子材料迁移入药液成分，对药液产生不利影响；②除菌过滤工艺验证：细菌截留试验的挑战菌、挑战溶液、挑战水平、过滤压差或流速和持续时间等；③无菌工艺模拟试验：无菌工艺模拟试验重点关注人员、灌装时限、灌装数量、灌装速度等最差的模拟条件。存在问题及分析：申请人确认此次变更情形为：①制剂批量的变更的中等变更情形(3)采用无菌生产工艺的无菌制剂的批量变更、注射剂高分子包装材料供应商变更，同时与无菌保障水平F0相关的步骤的生产时间(包括配液、药液存放、过滤、灌装等)增加；②变更制剂生产工艺的微小变更情形(10)相同设计和工作原理的生产设备替代另一种设备。在该变更工艺中，申请人需重点关注无菌生产批量变更，会延长无菌生产工艺的控制参数时长；生产设备虽然厂家不同，但设备材质基本相同(316 L/304)，生产基本原理相同，可进行生产设备(安装IQ/运行OQ/性能PQ)确认与验证，符合要求可进行变更备案研究。③注射剂包装材料供应商变更，需提供变更前后供应商多层共挤袋输液袋成分的组分对比表，对以主要成分聚丙烯PP的占比进行质量风险评估，并通过药包材相容性试验来证实包材的适用性，在药品研发阶段，对药包材高分子材料成分应进行充分研究，满足产品研发的需求。
2.3 变更制剂所用原料药供应商
物料、原辅料控制和生产过程控制原料药的物料控制、制剂的原辅料控制、生产过程控制是药品质量控制体系的重要要素[3]。对于变更原料药供应商品种，应重点考察原料药是否能满足制剂生产需求，且不应对药品安全性、有效性和质量可控产生影响，下面结合案例进行分析。
案例3：某双氯酚酸钠缓释凝胶骨架片剂，缓释材料为疏水性阻滞剂乙基纤维素(Ethyl cellulose ether，EC)，申请人变更备案内容为“原料药***的供应商在A公司的基础上增加B公司，辅料供应商进行变更”。依据申请人的备案内容，该变更后原料药为已获得批准的原料药(原料药***登记号为Y2019**，状态A)，审查应重点关注研究工作：①原料药的质量对比，变更前后原料药质量标准，是否满足制剂厂家内控的要求；变更前后原料药质量对比，与原料药相关的关键理化性质(比如粒度、晶型)应保持一致，杂质控制应符合指导原则要求；②该品种缓释材料为乙基纤维素，化学式为(C12H22O5)n。缓释材料中纤维素分子是由葡萄糖酐单元通过乙缩醛键联结在一起，每个葡萄糖酐单元有三个可取代的羟基，这些羟基被乙氧基取代后即为乙基纤维素，羟基被取代的程度为2.25~2.60个乙氧基，相当于乙氧基含量为41.0 %~51.0 %。分子中乙氧基含量的不同，乙基纤维素可有各种类型，不同类型的性质如抗拉强度、伸展度、柔软度及粘度等均有差别，取决于聚合的程度，例如聚合度由小到大，则粘度反应出由低到高。药用乙基纤维素7 CP、10、20和100 CP等粘度规格。乙基纤维素广泛作为薄膜包衣材料，可掩盖药物不良味道，由于其可以与水溶性成膜材料羟丙基纤维素、渗透型丙烯酸树脂等混合应用，取得好的释药性能的包衣材料。在变更辅料供应商时，需结合辅料的性能指标选择适应的释药辅料以满足制剂的需求。③制剂的质量对比，与变更前产品进行质量对比；包含制剂品种的降解杂质，按杂质保留时间(出峰时间)对比，变更后未有超过鉴定限度的杂质，与原有杂质含量水平相当；该品种为缓释制剂，重点关注制剂的溶出曲线比较，包括溶出介质(至少3种)选择、溶出方法及转速、检测方法、参与比较时间点的设置及溶出量变异系数RSD，f2相似性判断。存在问题及分析：①申请人进行溶出曲线比较，转速150 rpm，四种溶出介质，f2计算的时间点为15 min、1 h、2 h、4 h、8 h、12 h、20 h，四种介质中f2＞50，但在水中15min的溶出量约30 %，但批内变异系数RSD=25 %＞20 %，不符合《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》的要求。②申报资料未提出原料药内控标准中微生物检查项限度的变更。考虑该制剂为口服固体制剂，变更前原料药内控标准为国家局批准文件的附件，若微生物限度发生变更，应进行充分评估后备案并在申报资料中进行描述。
2.4 变更包装材料
包装材料和容器是药品的组成部分，包装材料和容器变更可能对药品的理化性质、杂质谱、含量、稳定性等产生影响，其风险取决于制剂的给药途径、包装材料和容器的性能以及包装和制剂的相互作用[4-5]。由于申报企业的集采品种扩大批量的要求，申请人需对包材进行充分研究和验证工作实施变更，以保证产品质量符合要求。下面结合案例进行分析：案例4：某诺氟沙星(C16H18FN3O3)注射液，备案内容“包材由钠钙玻璃瓶变更为中硼硅玻璃注射液。新增本品包装材料溴化丁基胶塞的供应商A和B。”依据申请人的备案内容，该品种为高风险品种，变更制剂所用的包材的材质及胶塞，审查应重点关注研究工作：①参考《上市药品包装变更等同性/可替代性及相容性研究指南》团体标准(T/CNPPA 3019-2022)，对药包材特性中硼硅玻璃注射剂瓶进行研究(涉及保护性、功能性等)。药包材质量标准中的质控项目，涉及保护性能，如避光保护，保护灭菌产品或有微生物限度要求的产品免受细菌污染；透光率、氧气、水分、二氧化碳透过率等。②中硼硅玻璃瓶的质量优于钠钙玻璃瓶，鼓励申请人依据药液本身的理化性能，在药包材相容性研究中，选择保护性能更优的包材，提升药品研发的质量和水平。相容性研究，配方/添加剂信息、提取试验(目标浸出物)，方法学验证、迁移试验(加速、长期，放置方式，浸出物含量，侵蚀、脱片情况)、浸出物安全性评价；玻璃包材的模拟实验/加速脱片试验。③稳定性，某塑料材质软袋包装氯化钠注射液，在变更备案申请时，所采用的加速和长期试验的条件分别为温度40 ℃±2 ℃、相对湿度20 %±2 %和温度25 ℃±2 ℃、相对湿度60 %±10 %，而现行版中国药典、稳定性研究技术指导原则对2种试验的推荐条件分别为温度40 ℃±2 ℃、相对湿度20 %±5 %和温度25 ℃±2 ℃、RH40 %±5 %或者温度30 ℃±2 ℃、RH35 %±5 %，申请人未提供稳定性试验条件依据。④密封性研究及包装工艺验证，包装密封性研究的方法，方法学验证(阳性对照、灵敏度等)，样品来源(不同供应商包装组件的组合形式，生产线)，在相同生产线上是否进行不同组合包材的包装工艺验证。存在问题及分析：①申请人采用微生物侵入法、真空衰减法对生产场地1 注射剂瓶A+胶塞C 组合、B+C 组合的包装工艺验证样品检测，密封性符合要求。真空衰减法方法学验证符合要求，灵敏度为5 μm；微生物侵入法未正确设立阳性对照样品，灵敏度未知；未建立两种方法的灵敏度联系。②在生产场地1 完成了注射剂瓶A+胶塞C 组合、B+C 组合的包装工艺验证，包装密封性测试合格，未对备案包括的生产场地2 未进行包装工艺验证，未对生产场地2 的样品进行密封性测试。根据注射剂密封性研究技术指南的要求，密封性检查需采用两种方法(其中一种推荐微生物挑战法)进行密封性研究，对两种方法的灵敏度进行比较研究[6]。由于不同包材供应商虽执行相同的质量标准，但尺寸、包材及胶塞匹配度会有差异，需进行不同生产场地包装工艺验证。
3 结语
文章简要介绍我省自2021 年开展化学药品上市后变更备案情况，对生产场地变更、工艺变更、原料药供应商变更、包装材料变更案例进行分享，从研究内容完整性、结果支持性等方面评价研究验证工作存在问题。所列举的事项并不能涵盖所有变更情况，申请人应根据实际情况，做到具体问题具体分析。针对变更管理的具体细则详见《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》，同时也可以考虑参照ICH Q12 中的变更管理工具主动对已上市药品进行持续改进和创新[1]。
在整个变更活动中，持有人是变更研究的责任主体、变更管理的责任主体，通过变更研究充分揭示变更风险，加强变更管理、控制变更风险。备案类变更的管理模式，为持有人提供了极大的便利，也赋予持有人控制变更风险更多的主动权。变更备案是持有人切实履行主体责任，主动控制质量风险的重要体现。2017年中国加入ICH成员国，药品质量要求逐步向国际接轨，对持有人提升产品质量内在提出挑战。持有人应主动学习和掌握国内外前沿的药品法律法规、指导原则，结合产品的自身特点，开展上市后研究和验证工作，加强药品在开发阶段的研究及验证工作，从产品本身的理化性质和功能属性出发、结合药包装高分子材料特点以及变更需求，重点开展有针对性的研究工作，全面提升产品质量，形成新研发思路，促进我省化学药品制剂的不断发展。
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内容来源：广东化工
