药物研发进展
1.JAK抑制剂芦可替尼在华获批治疗急性移植物抗宿主病
近日，诺华宣布，其JAK抑制剂磷酸芦可替尼片（商品名：捷恪卫）新适应症上市申请获药监局批准，用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的12岁及以上急性移植物抗宿主病（急性GVHD）患者。移植物抗宿主病（GVHD）是异基因造血干细胞移植后的致命性并发症。供体的免疫细胞（移植物）将受体的身体（宿主）视为异物，进而攻击宿主的器官和身体，导致一系列的病变甚至死亡，严重影响移植后患者的长期生存率和生活质量。芦可替尼是一款first-in-class JAK1/2抑制剂。这是目前中国首个且唯一获批用于治疗该疾病的药物。2020年4月，芦可替尼在一项国际多中心、随机、III期临床试验REACH2中取得突破性研究结果，是首个在针对激素难治性急性GVHD患者的III期试验中被证明优于最佳可及疗法（BAT）的新药。结果显示，与BAT相比，芦可替尼可为激素难治性急性GVHD患者带来快速持久缓解，28天总缓解率 62%，约为BAT组1.6倍，56天持续总缓解率40%，约为BAT组2倍；显著延长患者生存，中位总生存期 11.1月 vs BAT 6.5月；为患者带来更快的激素减停，更佳的生活质量。同时，患者使用耐受性良好，安全性特征与既往在芦可替尼其它研究中观察保持一致。
2.博安生物贝伐珠单抗生物类似药在巴西申报上市
4月11日，博安生物宣布，巴西国家卫生监督管理局（ANVISA）已正式受理博优诺的上市许可申请。博优诺是一款重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液，是博安生物按照中国、美国、欧盟等生物类似药法规研发的贝伐珠单抗生物类似药。贝伐珠单抗注射液可以精准靶向VEGF，进而减少微血管生长和抑制转移性疾病的进展。作为抗肿瘤血管生成的代表性药物之一，贝伐珠单抗也是多种恶性肿瘤治疗指南全球推荐的标准方案。据博安生物新闻稿介绍，博优诺通过药学、非临床、临床研究等各个环节，与原研贝伐珠单抗进行了一系列头对头比对，证明其与原研药在质量、安全性和有效性方面高度相似。博优诺已经于2021年在中国上市，目前已获批用于治疗非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、复发性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、巢癌、癌等适应症。世界卫生组织国际癌症研究机构发布的数据显示，2020年肺癌和结直肠癌位列巴西癌症新发病率排名前五位，存在大量未满足的治疗需求。贝伐珠单抗作为抗血管生成治疗药物，在非小细胞肺癌、结直肠癌等恶性肿瘤治疗中发挥着重要作用。博优诺进入巴西市场，可进一步提升当地患者的用药可及性，有望帮助他们延长生命、提高生存质量。
3.默沙东帕博利珠单抗皮下注射剂在中国启动3期临床
4月12日，中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，默沙东（MSD）已经启动了皮下注射抗PD-1单抗MK-3475A注射液的一项国际多中心3期临床试验的中国部分，针对适应症为转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗。公开资料显示，MK-3475A由抗PD-1单抗帕博利珠单抗与透明质酸酶组成，为皮下注射（SC）剂型。帕博利珠单抗（商品名为可瑞达，Keytruda）是默沙东开发的PD-1抑制剂，可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，释放PD-1信号通路介导的免疫反应抑制，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞，进而增强人体免疫系统发现和消灭癌细胞的能力。MK-3475A正是帕博利珠单抗的皮下注射剂型，拟开发治疗非小细胞肺癌。本次默沙东在中国启动的是一项3期、随机、开放临床研究，以评估皮下注射的MK-3475A联合化疗与静脉注射的帕博利珠单抗联合化疗的药代动力学（PK）和安全性。这项试验针对适应症包括：表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状NSCLC的一线治疗；转移性鳞状NSCLC患者一线治疗。肺癌是目前全球发病率、死亡率均居前列的一类恶性肿瘤。NSCLC为肺癌的主要亚型，约占所有病例的85%。现有研究表明，抗PD-(L)1单抗单药或联合化疗已成为一线NSCLC的新标准治疗。相比于静脉注射剂型，皮下注射抗PD-1单抗有望缩短治疗时间，提高治疗依从性和便利性。
4.恒瑞 ADC 新药瑞康曲妥珠单启动新 III 期临床
4 月 12 日，恒瑞 HER2 ADC 瑞康曲妥珠单抗启动了第 2 项 III 期临床试验，针对 HER2 低表达乳腺癌。此前在 2022 年 6 月，瑞康曲妥珠单抗首次进入临床 III 期阶段，首个适应症为 HER2 阳性乳腺癌。本次新 III 期临床拟入组 528 人，由中国医学科学院肿瘤医院的徐兵河教授牵头，主要终点为 BIRC 评估的 PFS，次要终点包括 OS、ORR、DoR 等。瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）首次临床申请始于 2020 年 5 月，次月就启动首个临床试验，当前已经针对乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌开展了 15 项临床试验。相较于其他同领域参与者，恒瑞启程并不早，但执行力优秀、推进速度极快，已经迅速追赶进入国产第一梯队。当前，瑞康曲妥珠单抗的 HER2 阳性乳腺癌、HER2 低表达乳腺癌和 HER2 突变 NSCLC 这 3 个适应症也都获得了 CDE 的突破性疗法认定。作为 III 期临床的首发适应症，该药在乳腺癌领域的布局也是最广的。
5.复星医药1类新药拟纳入突破性疗法，治疗组织细胞瘤
4月13日，CDE官网显示，复星医药1类化药FCN-159片拟纳入突破性疗法，用于组织细胞肿瘤患者的治疗。FCN-159片由复星医药自主研发，是一款小分子MEK1/2选择性抑制剂，拟主要用于晚期实体瘤、I型神经纤维瘤、组织细胞肿瘤、动静脉畸形的治疗。在国内，该产品用于恶性黑色素瘤治疗处于I期临床试验阶段；用于I型神经纤维瘤治疗处于II期临床试验阶段；用于组织细胞肿瘤治疗处于II期临床试验准备阶段。目前，国内仅有诺华的MEK1/2选择性抑制剂曲美替尼获批上市，阿斯利康/默沙东的司美替尼已申报上市，暂无III期临床阶段产品，接下来就是包括复星医药FCN-159在内的3款产品推进至II期临床，I期临床产品也不多，总体而言该靶点的竞争者较少。
6.阿斯利康终止开发一款中后期GLP-1R/GCGR激动剂
4月12日，阿斯利康决定终止开发GLP-1R/GCGR激动剂cotadutide（每日1次），并将集中资源开发另一款GLP-1R/GCGR激动剂AZD9550（每周1次）。阿斯利康表示，目前正在结束cotadutide临床试验的患者招募，而已入组的患者有权选择是否继续接受治疗。根据clinicaltrials.gov网站上的登记信息，cotadutide正在开展一项针对伴有肝纤维化但无肝硬化的非酒精性脂肪肝炎（NASH）患者的II/III期临床试验（PROXYMO-ADV）。cotadutide（MEDI0382）是MedImmune（已被阿斯利康收购）开发的一种胃泌酸调节素（OXM）类似物，可同时激动胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）和胰高血糖素受体（GCGR）。临床前研究显示，cotadutide的小鼠体内血浆半衰期约为5h，与利拉鲁肽相近（约7h）。在头对头利拉鲁肽的IIb期研究（N=834）中，cotadutide也表现出不错的疗效，所有剂量组的减重和降糖效果均不亚于利拉鲁肽组。虽然cotadutide的疗效还不错，但若放眼于整个GLP-1赛道，却并不具备市场竞争优势。目前糖尿病和肥胖/超重领域不缺GLP-1产品，缺的是半衰期足够长并且疗效够好的产品，这也是注射频率可达到每周1次的司美格鲁肽和替尔泊肽上市即大卖的原因。在这样的市场环境下，每日1次的cotadutide看起来就像一个“差生”，根本没有立足之地可言。
7.信达生物新一代CAR-T细胞疗法IND获得受理
4月12日，信达生物旗下子公司，信达细胞制药（苏州）有限公司所申报的CAR-T产品IBI346临床试验申请获得受理。据信达生物官方资料披露，IBI346是信达生物、信达细胞利用罗氏的细胞技术平台开发的新一代CAR-T细胞治疗药物。该药物包括两个部分：P329G BCMA抗体和P329G CAR-T细胞。P329G抗体作为“桥接分子”把P329G CAR-T细胞与肿瘤细胞偶联在一起产生杀伤效应，该药物具有下述潜在优势：（1）通过调节抗体给药频次、剂量、路径及功能，有效避免传统CAR-T细胞治疗产生的急慢性毒副效应，促进CAR-T细胞体内持续扩增、存活，达到持久抗肿瘤效应；（2）通过联合、序贯抗体给药，在不变换CAR-T细胞前提下，有效克服原发肿瘤耐药、治疗后复发等临床痛点；（3）通过结合针对不同种类肿瘤抗原的抗体，在不变换CAR-T细胞前提下，达到治疗不同肿瘤的目的。
8.明慧基因CD30 CAR-T产品IND申报获得受理
近日，据CDE官网公示，明慧（南京）基因生物技术有限公司“抗CD30嵌合抗原受体自体T细胞注射液”临床试验申请获得受理（受理号：CXSL2300242）。CD30，也称TNFRSF8，是一种细胞表面糖蛋白，属于肿瘤坏死因子受体家族，高表达于霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴及其他CD30+淋巴瘤细胞表面，在正常细胞和组织表面表达非常低甚至不表达。霍奇金淋巴瘤(HL)是淋巴瘤的一种独特类型， 为青年人中最常见的恶性肿瘤之一， 据流行病学调查霍奇金淋巴瘤在世界各地的发病情况差异较大， 在欧美国家多发， 占淋巴瘤的45％左右， 居淋巴瘤之首位， 而中国和日本发病率较低， 经典型霍奇金淋巴瘤的RS细胞CD30抗原表达阳性， 是识别RS细胞的重要免疫标志。间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)， 即是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种独立类型， 由德国病理学家Stein等于1985年应用Ki-1(CD30)抗体识别， 被命名为间变性大细胞淋巴瘤， 在临床上ALCL被分为原发性(系统性和皮肤)及继发性(由其他淋巴瘤转化而来)两种， 约占全部NHL的2％-7％。
行业资讯
1.渤健斩获新技术加速脑部斑块清除
4月13日，渤健（Biogen）和Denali Therapeutics宣布，渤健已行使对Denali抗体运输载体（ATV）：淀粉样蛋白（A）项目（ATV:A）的许可选择权。A斑块在大脑中的积累是阿尔茨海默病（AD）的特征。由Denali的ATV平台所开发，ATV:A可穿越血脑屏障（BBB），旨在增加靶向A的抗体疗法在大脑中的暴露和靶向作用，从而可能实现改善斑块清除和/或减少淀粉样相关影像异常（ARIA）。BBB对于维持大脑微环境并保护大脑免受血流中有害物质和病原体的侵害至关重要。历史上，BBB给中枢神经系统疾病药物开发带来了巨大挑战，因为它阻止了大多数药物以治疗相关浓度进入大脑。Denali的运输载体平台是一项专有技术，旨在在静脉注射后有效地将大分子治疗药物（如抗体、酶、蛋白质和寡核苷酸）运输穿越BBB。运输载体技术基于经过工程设计的Fc结构域，这些结构域与特定的天然转运受体（如转铁蛋白受体）结合，这些受体在BBB上表达，并通过受体介导的跨细胞转运将运输载体及其治疗载荷送到大脑。在动物模型中，经运输载体技术工程化的抗体和酶显示出比没有此技术的类似抗体和酶高出10至30倍的大脑暴露率。在大脑中的暴露和广泛分布可能通过使在研药物在广泛范围内达到治疗相关浓度水平以增加治疗效果。
2.诺和诺德引进糖尿病和肥胖生物打印组织疗法
4月12日，Aspect Biosystems和诺和诺德宣布，双方达成了一项协议，共同开发生物打印组织疗法，旨在替代、修复或补充体内的生物功能，为糖尿病和肥胖提供一类新型治疗方法。根据协议条款，诺和诺德将获得使用Aspect生物打印技术开发多达4款糖尿病或肥胖症产品的全球独家许可。Aspect将获得诺和诺德支付的7500万美元首付款，每个产品6.5亿美元的开发、监管、商业和销售里程碑付款，以及销售版税。Aspect是一家位于加拿大的生物技术公司，专有的生物打印技术可以开发一种新型基于细胞的药物，其设计具有生物功能，封装具有免疫保护作用，适合手术植入。诺和诺德已经开发出将干细胞分化为多种细胞的专业技术，这些细胞可用于替换可能导致特定疾病的受损和丢失细胞，如1型糖尿病中产生胰岛素的细胞，以及大规模生产这些细胞的制造能力。诺和诺德和Aspect将通过结合双方优势，开发可植入的生物打印组织，以替代、修复或补充生物功能。这些组织将被设计成同种异体，这意味着所用的细胞来自单一来源，可以提高未来大规模制造的可行性。
3.核心产品接连受挫，这家Biotech寻求出售或合并
4月12日，Aeglea BioTherapeutics宣布其在研同型半胱氨酸尿症疗法Pegtarviliase I/II期研究的中期分析结果不及预期。同日，Aeglea在向美国证券交易委员会（SEC）提交的一份文件中披露，公司正在进行内部重组，计划裁去50名员工（约占现有员工的83%，其中包括首席商务官Michael Hanley和首席医学官Linda Neuman）。本轮重组完成后，该公司将只剩10名员工。与此同时，该公司还将放弃临床前管线开发，积极寻求被收购、合并的机会。Aeglea成立于2013年12月，是一家专注于开发治疗罕见病和肿瘤酶疗法的生物技术公司。该公司位于美国德克萨斯州，于2016年4月在纳斯达克上市。目前，Aeglea管线中有两款产品进入了临床阶段，分别是治疗精氨酸酶1缺乏症（ARG1-D）的Pegzilarginase和治疗同型胱氨酸尿症的Pegtarviliase。与此同时，Aeglea还布局了用于治疗胱氨酸尿症等疾病的临床前项目。
