汪仁芸,陈震,刘玉玲.中国新药杂志,2004,13(12):1133.
2-乙酰基苯并噻吩肟(3):于反应瓶中加入2-乙酰基苯并噻吩(2)50 g(0.28 mol),乙醇250 mL,吡啶250 mL,搅拌下加入盐酸羟胺30 g(0.43 mol),室温搅拌反应3 h,TLC跟踪反应至反应完全。减压浓缩至50 mL,冷却后加入乙醚溶解,稀盐酸洗涤。分去水层,无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩,得白色固体(3)52 g,收率96%,直接用于下一步反应。
1-(2-苯并噻吩)乙基羟胺(4):于反应瓶中加入无水乙醇120 mL,上述化合物(3)38.2 g,搅拌悬浮,冷至5℃以下,加入吡啶-硼烷48 mL。控制5℃以下滴加20%的氯化氢-乙醇溶液120 mL。加完后继续室温搅拌反应2 h。用2 mol/L的氢氧化钠溶液调至pH8,乙醚提取3次。合并乙醚层,无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩,减压干燥,得淡黄色固体(3)37.3 g,收率96.6%,不必提纯直接用于下一步反应。
齐留通(1):于反应瓶中加入DMF 480 mL,上述化合物(4)83.8 g,搅拌溶解。加入浓盐酸80 mL,冰浴冷却,滴加氰酸钾48.8 g(0.60 mol)溶于100 mL水的溶液。滴加过程中生成白色沉淀,控制反应温度在5℃以下。加完后继续室温搅拌反应1 h。将反应物倒入1.6 L水中,搅拌20 min。抽滤,水洗,干燥,得白色固体(1)79.2 g,收率77.3%。用乙酸乙酯重结晶,得白色针状结晶58.7 g,mp 154~157℃。