Pd/C加点它，催化剂不仅不易自燃！还实现胺Cbz和羧酸Bn的选择性脱保护，实用！
2023-06-07 08:34:27
hanhong
保护与脱保护是医药研发中然绕不开的话题，为了提高反应的产率或者选择性等等，有的时候羧酸需要保护，有的时候羟基需要保护，更不用说氨基了。常用的羧酸保护基有：Bn，甲基，三甲基硅乙基等；常用的羟基保护基有：甲基，MOM，PMB，SEM，Ac，Bz等等；常用的氨基保护基有：Cbz，Boc，Ac，Ts，Alloc，Teoc，Fmoc等等。有的时候，不同的片段对接，如果这些片段都带着相同或相近的脱除条件，那么如何选择性脱保护就成为一个问题。同时，比如含Cbz保护的氨基或者苄基醚的底物，需要还原这个底物中的双键时，需要用什么条件？比如下面这个例子，当然了，我们可以有不同的选择，比如（1）使用昂贵的二氧化铂作为催化剂可以实现这一目标；或者（2）贵金属Rh或Ir等的络合物。虽然能解决问题，小规模使用这些催化剂还可以，但是如果量大的话，成本太高。提到双键，炔，硝基，叠氮类化合物的还原，就不得不提容易着火的相对便宜的Pd/C催化剂。因此，最理想的方式就是使用Pd/C催化剂实现下面的这一转化，那么如何实现呢？接下来，我们一起来看一看。
时间拨回到1998年，来自日本的化学家Kosaku Hirota 等人（J. Org. Chem. 1998, 63, 7990-7992）通过在Pd/C里面加一点乙二胺，就成功实现了Cbz保护的氨基，以及苄基醚存在的情况下，选择性脱除羧酸苄酯的苄基，还原硝基，双键，炔键，叠氮等官能团，非常高效。作者系统研究表明，是钯碳中的钯与乙二胺形成了接近1：1的络合物。通过钯碳和乙二胺预混合实验表明，络合物的形成是一个过程，首先：短时间（0-12h）内，形成的是一个松散的络合物体系，这个时候体系对苄基醚仍然有很强的脱苄基能力；而当二者的预混合时间达到了30h的时候，催化体系已经基本不具备了脱除苄基醚Bn的能力了。
作者成功制备了钯碳与乙二胺形成的络合物：Pd/C(en)，Pd/C(en)不仅不容易自然，即使放置一年以上，仍然保持相同的活性。同时，作者还证明，在反应体系中加入醋酸，可以破坏紧密络合物，提高活性。使用甲醇作溶剂，用浓盐酸处理Pd/C(en)后，其活性可以恢复到新鲜钯碳的活性。有的底物，由于羧酸苄酯，脱Bn后生成的羧基会破坏紧密络合物，提高它的活性，因此作者尝试加入DMAP达到了保持活性的效果。小编把底物的普适性虚构成如下的分子，看起来还是很实用的。小编没有用过这个反应体系，个人觉得在反应瓶子里面原位构建这个反应体系，安全性还可以。要是像作者所说的，制备出来，小编觉得还是有风险的。将钯碳与大大过量的乙二胺充分搅拌，当然了，必须是氩气氛围，还要抽滤，用甲醇洗涤，真空干燥，这都得特别小心了，说不定哪一步操作就着了。不过如作者所说，得到的络合物Pd/C(en)又没那么自燃了。
