梁艳霞,陈国华,胡杨.中国医药工业杂志,2011,42(4):248.
2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸(3):于反应瓶中加入2-羟基-3,4-二甲基苯甲酸(2)10 g(0.06 mol),无水碳酸钾20.7 g(0.15 mol),DMF 90 mL,搅拌回流反应1 h。依次加入TBAB 1.9 g(6 mmol)、CuCl 0.6 g(6 mmol)、邻氯苯乙酸12,0 g(0.07 mol)和碘化钾0.8 g(5 mmol),回流反应5 h。减压蒸出溶剂,剩余物中加入100 mL冰水,再加入约50 mL冰醋酸调至pH3。过滤,滤饼水洗后于100℃真空干燥,乙酸乙酯中重结晶,得白色结晶(3)14.2 g,收率79%,mp 240~243℃。
Vadimezan(1):于反应瓶中加入4.8 mL水,慢慢加入浓硫酸42 mL,而后加入上述化合物(3)9.0 g(0.03 mol),于90℃搅拌反应1 h。冷却,倒入150 mL冰水中,充分搅拌。过滤,将滤饼加入90 mL水中,用氨水中和至全溶。加入冰醋酸约50 mL调至pH3。抽滤,水洗,再用甲醇重结晶,得白色结晶粉末(1)7.8 g,收率92%,mp 259~261℃。
也可采用如下方法来合成[刘学峰.中国医药工业杂志,2015,46(3):238].
于反应瓶中加入84%的多聚磷酸50 g,化合物(3)19.6 g(0.065 mol),室温搅拌反应1 h。加热至80℃搅拌成均相,慢慢冷至10℃,搅拌下慢慢加入300 mL水。抽滤,滤饼水洗(100 mL×3),加入由300 mL甲醇和200 mL水的混合溶剂中,搅拌均匀。避光,用氨水调至pH9,析出白色固体。过滤,依次用水、冷甲醇洗涤,得粗品(1)。用乙醇重结晶,得白色粉末(1)16.6 g,收率90%,mp 257~259℃。