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米力农

2023-06-07 10:24:36 hanhong
分子式:C11H10N2O分子量:186.21
英文名:Milrinone
性状:淡黄色结晶。
用途:强心药米力农(Milrinone)原料药。
合成方法及操作步骤药物中间体合成手册

方法1 郑孝章,冯子侠,刘贻孙.中国医药工业杂志,1990,21(11):486.

米力农(分子式:C<sub>11</sub>H<sub>10</sub>N<sub>2</sub>O)的合成方法路线及其结构式

1-(4-吡啶基)-2-(二甲氨基)乙烯基甲基酮(3):于干燥反应瓶中加入吡啶-4-基)丙酮(2)12 g(0.08 mol)、NN-二甲基甲酰胺二甲基缩醛35 g(0.30 mol)、乙腈10 mL,加热搅拌回流2 h。减压回收溶剂,冷却。向剩余物中加入适量三氯甲烷,搅拌溶解后,用氧化铝柱(索氏提取器)加热回流抽提1~1.5 h。抽提液减压回收溶剂,冷却,固化,干燥,得粗品(3)。用四氯化碳-环己烷重结晶,得淡黄色针状结晶(3)13.5 g,收率80.3%,mp 118℃。

米力农(1):于干燥反应瓶中加入化合物(3)11.5 g(0.06 mol)、氰乙酰胺5.5 g(0.07 mol)、甲醇钠7 g(0.12 mol)和NN-二甲基甲酰胺200 mL,加热搅拌回流1 h。减压回收溶剂,冷却。剩余物中加入乙腈80 mL,加热搅拌溶解后,冷却至10℃,析出固体。过滤,于55℃干燥,得棕褐色固体[为(1)的钠盐,若依次用乙腈、乙醚漂洗后,则为棕黄色结晶]。向该固体中加入水约85 mL,活性炭脱色,滤液用6 mol/L盐酸调至pH6.5~7,析出固体。过滤,干燥,得粗品(1)。用NN-二甲基甲酰胺-水重结晶,得淡黄色结晶(1)6.72 g,收率53.1%,mp>300℃。

方法2 陈双伟,杨建国,金庆平等。中国药物化学杂志,2009,19(4):241.

图片关键词

1-(4-吡啶基)-2-丙酮(3):于1 L反应瓶中加入4-甲基吡啶(2)53 mL(0.54 mol),二氯甲烷200 mL,冰水浴冷却下,慢慢滴加乙酰氯78 mL(1.1 mol),控制内温在10℃以下。加完后继续于30℃反应16 h。冰浴冷却下滴加饱和碳酸钠溶液,调节pH7~8,静置分层。水层用二氯甲烷(100 mL×2)萃取,合并有机层,减压浓缩。浓缩后加入130 mL饱和亚硫酸氢钠溶液,室温搅拌2.5 h。用二氯甲烷萃取(100 mL×2),合并有机层,无水硫酸镁干燥。回收溶剂后减压蒸馏,收集65~67℃/2.7 kPa馏分,得未反应完的4-甲基吡啶26 g。水层用6.25 mol/L氢氧化钠溶液调pH值为13,室温下反应2 h。加入150 mL水,用二氯甲烷(100 mL×2)萃取,无水硫酸镁干燥过夜。回收溶剂后减压蒸馏,收集100~102℃/2.7 kPa馏分,得化合物(3)23.7 g,收率70.1%。

米力农(1):于反应瓶中加入化合物(3)10.0 g(0.074 mol),搅拌下加入18 mL(0.11 mol)原甲酸三乙酯、19 mL(0.20 mol)乙酸酐及18.5 mL(0.34 mol)冰乙酸,40℃搅拌反应4 h。加入无水乙醇,减压蒸去低沸点溶剂,得深红色油状物。直接用于下一步反应。

在150 mL无水甲醇中加入甲醇钠70 g(0.34 mol)、氰乙酰胺8 g(0.095 mol)及上一步得到的产物,回流1.5 h。冷却,过滤。固体用甲醇洗涤两次,用适量水溶解,活性炭脱色。滤液用冰醋酸调pH6.5~7.0,析出固体。抽滤。以DMF-乙醇重结晶,得淡黄色晶体化合物(1)11.7 g,收率75.5%。


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